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生物物理所等建立血管化類腦器官培養新體系

2020-05-18 生物物理研究所
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  中國科學院生物物理研究所王曉群課題組長期致力于腦的發育與功能的研究,近年來,該課題組對于人大腦皮層胚胎發育期間細胞類型與細胞特征進行了系統分析,并揭示了人腦神經元在胚胎發育期快速增長并產生溝回的調控機制 (Liu et al.,2017; Zhong et al.,2018)。跨物種研究表明人類及非人靈長類動物的大腦皮層發育呈現出了有別于其他低等動物(如嚙齒類)的一些特點,例如出現了包含大量oRG神經前體細胞和IPC中間神經前體細胞的外側腦室下區(OSVZ區)(Wang et al., 2011),這些神經前體細胞種類的多樣性和豐富的數量促進了神經元的高速產生,為人腦的復雜功能發育提供了細胞基礎。為了深入研究該領域,王曉群課題組早在2012年首先開展了類腦皮層培養的技術的建立,并應用該技術在體外模擬了ASPM基因突變引起的頭小畸形癥發育和發展過程,并研究了其病理特征(Li et al., 2017)。目前,與傳統的二維培養方法相比,三維類腦器官具有與人腦類似的發育特點和結構,能夠很好地模擬細胞類型不斷豐富的動態變化及神經環路形成等過程。因此,三維類腦器官近年來越來越多地應用于探究人腦早期發育的研究。另外,類腦器官在探究腦疾病的病理機制和高通量藥物篩選等方面也展現出了廣闊的應用前景。但是,由于缺乏循環系統的參與,傳統的類腦器官的長期培養很大程度上受限于內部氧氣和營養物質供應不足所導致的低氧和內部細胞死亡,使得類腦器官不能進行長期培養。

  5月13日,王曉群聯合北京師范大學教授吳倩在Plos Biology 雜志在線發表了題為Vascularized human cortical organoids (vOrganoid) model cortical development in vivo 的論文。該研究通過共培養人胚胎干細胞(或人多能干細胞)和人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)建立了一種獲得血管化類腦器官的方法,很好地解決了限制類腦器官長期發育的氧氣和營養物質缺乏問題。該研究還證實了HUVECs血管網絡能夠加速類腦器官的成熟發育,使其更早達到成熟狀態。而進行體內移植之后,類腦器官血管網絡中的內皮細胞可以整合到宿主小鼠的血管中而形成新的有血液流動的功能性血管網絡。此外,膜片鉗全細胞記錄表明血管化類腦器官中的神經元能夠發放動作電位,并建立廣泛的電突觸及化學突觸聯系。這些結果說明,該研究建立的血管化類腦器官在細胞類型、細胞排布、轉錄組模式及電生理特性等方面都很好地模擬了人胚胎期大腦皮層的特征,因此是研究人皮層發育及相關疾病的良好模型。此外,為了探究類腦器官在移植中應用的可能性,研究人員將血管化的類腦器官移植到免疫缺陷小鼠的S1腦區。研究發現類腦器官血管網絡可以整合到宿主小鼠的血管中形成新的有血液流動的功能性網絡,同時減少了移植物的細胞凋亡。

  類腦器官有望在未來應用于腦疾病的深入研究或治療,例如腦外傷的治療應用。血管化類腦器官的建立將為實現類腦器官的優化培養、促進其功能成熟,以及為建立體外三維血腦屏障模型提供新的研究思路及方案,具有重要的生物學和醫學應用潛力。

  該研究工作由中科院生物物理所和北京師范大學合作完成。生物物理所時穎超、孫樂、王夢迪和劉健威為論文共同第一作者。該研究工作獲得中科院先導項目、國家重點研發計劃和國家自然基金委項目等的支持。此外,生物物理所流式分選平臺和實驗動物飼養平臺為該研究提供了支持。

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圖:血管化類腦器官移植

打印 責任編輯:葉瑞優

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