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上海藥物所等發現小G蛋白Rho亞家族不可逆變構抑制劑

2020-05-20 上海藥物研究所
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  5月13日,中國科學院上海藥物研究所羅成課題組、復旦大學黨永軍課題組、哈爾濱工業大學劉川鵬課題組以及廣州中醫藥大學劉博課題組合作,在Advanced Science上在線發表題為Covalent inhibitors allosterically block the activation of Rho family proteins and suppress cancer cell invasion 的研究論文。該研究報道了小G蛋白Rho亞家族的共價抑制劑,發現其新型變構調控口袋,并闡明其變構調控分子機制。

  小G蛋白家族關鍵成員Rho亞家族是細胞內重要的調控因子,由于臨床發現其關鍵成員RhoA等存在多種致病性突變,引發腫瘤惡性增殖和轉移,因而該家族成為抗腫瘤藥物研發領域的重要靶標。由于底物與蛋白親合力達pM級,導致傳統的藥物研發方法難以發現直接靶向,現有小分子抑制劑極度匱乏。因此迫切需要發展新的策略,以實現靶向性包括RhoA在內Rho亞家族成員的抑制劑開發。

  研究團隊合作通過分子動力學模擬發現位于RhoA蛋白Cys107附近的變構“口袋”,功能研究表明鄰近的S188可被磷酸化修飾,從而抑制RhoA蛋白的活性;靶向該變構口袋,開展虛擬篩選結合實驗驗證,發現了苗頭化合物DC-Rhoin;利用NMR、MS和 Pull Down實驗,證實化合物結合Cys107,選擇性地破壞其與調控蛋白RhoGEF及RhoGDI的相互作用,而不影響與RhoGAP的相互作用。

  為了闡明DC-Rhoin變構調控分子機制,研究團隊解析了其與RhoA蛋白的復合物晶體結構,捕捉到新型變構調控口袋“CLocK”。晶體結構表明,DC-Rhoin修飾于Cys107,引起遠端構象變化。而RhoA構象部分位于其與RhoGEF-LARG、RhoGDI的相互作用界面,而不在與RhoGAP-ARAP3互作界面,最終闡明DC-Rhoin選擇性破壞RhoA與其調控蛋白相互作用的分子機制。

  該研究運用分子動力學模擬揭示內源修飾功能調控位點,通過虛擬篩選結合實驗發現靶向內源修飾的共價化學分子,結合晶體復合物結構揭示其動態調控過程,發現全新變構調節口袋“CLocK”,最終實現靶向翻譯后修飾位點的先導化合物的發現。該研究為Rho家族蛋白的靶向性藥物開發奠定先導化合物基礎,也為實現對“難以靶向”蛋白的藥物研發提供了可借鑒的思路。

  上海藥物所研究員羅成、復旦大學研究員黨永軍、哈爾濱工業大學副教授劉川鵬以及廣州中醫藥大學研究員劉博為該論文的共同通訊作者;上海藥物所與哈爾濱工業大學聯合培養博士生孫中雅、上海藥物所博士張豪、副研究員張元元、博士生廖麗萍以及廣州中醫藥大學博士生周文為該論文共同第一作者。該研究得到中科院院士、上海藥物所研究員陳凱先、蔣華良,上海藥物所研究員周兵、張乃霞及譚敏佳的支持。該項目獲得基金委生物大分子動態修飾重大科學計劃、中科院先導專項、上海市科委、重大專項、王寬誠教育基金會以及廣州中醫藥大學一流學科研究重點項目的資助。

  論文鏈接

DC-Rhoin與RhoA復合物晶體結構示意圖

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