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化學所發展線粒體自噬過程的新探針和干預自噬過程的新策略

2020-06-01 化學研究所
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  作為細胞應激響應的保護機制,自噬在腫瘤發展中發揮重要作用。自噬降解細胞內物質可為腫瘤細胞快速增殖提供營養,同時自噬的活化還會促進腫瘤的轉移。以自噬為靶點設計化學干預分子,抑制腫瘤細胞生長和轉移,不僅可以克服常規癌癥治療時腫瘤細胞產生的抗藥性和抗凋亡性,而且可以招募免疫因子,從而進一步增強腫瘤治療效果,因此近年來備受關注。

  在國家自然科學基金委、科技部和中國科學院的支持下,中科院化學研究所有機固體重點實驗室研究員張德清課題組和活體分析化學重點實驗室研究員趙睿課題組合作,近年來開展了以四苯乙烯為關鍵骨架的腫瘤靶向熒光分子設計,取得了系列進展。設計合成了具有腫瘤細胞特異性的探針分子,建立了成像指導下的腫瘤治療新方法(Chem. Eur. J. 2014, 20, 158-164; Anal. Chem. 2014, 86, 7987-7995; Anal. Chem. 2016, 88, 6374-6381; Chem. Commun. 2017, 53, 11091-11094),發現陰離子的改變可以調控分子聚集體的尺寸、熒光發射和表面性質,進而可實現腫瘤細胞選擇性、穿透能力和亞細胞定位的調節,實現了腫瘤細胞的高效殺傷(Chem. Sci. 2016, 7, 7013-7019)。

  最近,他們設計合成了具有不同長度烷基側鏈的四苯乙烯吡啶鹽分子,發現這些分子可以與血液中的白蛋白自發組裝形成復合物,并通過血液循環靶向定位到腫瘤組織。進一步研究發現,隨著烷基鏈長度的增加,分子與白蛋白(albumin)疏水空腔的結合力增強,對腫瘤細胞的線粒體定位能力也增強。更為重要的是,分子定位到線粒體后對線粒體產生氧化損傷,導致線粒體發生腫脹變形。生物透射電鏡和熒光自噬指示分析證明,分子不僅導致腫瘤細胞內自噬小體(autophagosome)的累積,而且抑制了自噬小體與溶酶體的融合,使自噬通路受阻,最終導致腫瘤細胞死亡。他們利用荷瘤小鼠模型,示蹤定位了分子穿透到腫瘤內部進行富集的特點;通過自噬干預的新途徑,對高惡性度的腦腫瘤實現了有效抑制(如圖)。研究成果近日發表于《德國應用化學》(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, doi: 10.1002/anie.202001906),并被選為Frontispiece,通訊作者是張德清和趙睿,第一作者是副研究員黃嫣嫣。

圖:四苯乙烯吡啶鹽通過干預線粒體自噬過程抑制惡性腫瘤

打印 責任編輯:葉瑞優
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