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生物物理所揭示WIPI蛋白結合ATG2并調控細胞自噬的分子機制

2020-06-04 生物物理研究所
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  6月1日,國際學術期刊《自然-通訊》(Nature Communications)在線發表了中國科學院生物物理研究所馮巍課題組題為Multi-site-mediated entwining of the linear WIR-motif around WIPI β-propellers for autophagy 的研究論文。該研究主要通過生物化學和結構生物學等手段,揭示了WIPI蛋白識別、結合ATG2并調控自噬體形成的分子機制。

  自噬是真核細胞中一種高度保守的自身降解途徑。自噬過程通過細胞內容物的降解和循環利用,在維持細胞內穩態平衡、避免有害蛋白聚集體積累以及抵御病原入侵等方面都發揮著重要作用。WIPI蛋白家族是自噬起始信號PI3P脂質的效應分子,其可以招募其他因子對自噬體形成進行調控。WIPI家族蛋白可以特異性識別ATG2蛋白中的一段線性序列(WIR-Motif)形成WIPI/ATG2復合物,定位到吞噬泡和內質網的交界處,促進自噬體的延伸與閉合。然而,兩者之間的識別模式及其調控自噬體形成的機制卻不清楚。

  馮巍課題組在前期WIPI蛋白的研究基礎上(JMB,2019),通過融合表達方式獲得了穩定的WIPI3/ATG2A-WIR-Motif蛋白復合物,并解析得到其高分辨率晶體結構。結構表明,ATG2A-WIR-Motif蛋白"纏繞"在"圓盤"狀WIPI3蛋白的底面和側面。兩者相互作用涉及到WIPI蛋白上的多個位點,而結合位點處氨基酸的突變會破壞WIPI/ATG2復合物的形成進而影響自噬的發生。值得注意的是,許多已知疾病相關的點突變恰好分布在該相互作用界面上,相關生化實驗也表明,這些點突變的引入會破壞WIPI蛋白與ATG2的相互作用,從而解釋了這些點突變的致病機制。該研究還提出了WIPI蛋白"多位點"介導的全新底物識別模式,并定義了WIPI3/4蛋白識別的氨基酸序列特征,為進一步研究WIPI蛋白在細胞自噬調控中的作用提供了重要基礎。

  生物物理所研究員馮巍為論文的通訊作者;馮巍課題組副研究員任錦啟、博士梁若冰和助理研究員王文娟為論文的共同第一作者;清華大學博士張大川和教授俞立對該項研究提供了很大的幫助。該研究得到科技部重點研發計劃、中科院B類先導專項和國家自然科學基金的共同資助。

  文章鏈接

  圖:WIPI蛋白識別并結合ATG2的分子機制。左圖顯示了WIPI蛋白識別并結合ATG2蛋白中的一段線性序列(WIR-Motif)形成WIPI/ATG2復合物,其定位到吞噬泡和內質網的交界處,促進自噬體的延伸與閉合。右圖為WIPI3/ATG2A-WIR-Motif復合物的高分辨率晶體結構展示。

打印 責任編輯:葉瑞優

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