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饒子和:主動出擊 破解病毒藥靶
發布時間:2020-06-01 【字號:

  “這次沒有皺眉,而且我們是主動出擊,快速反應。”第十三屆全國政協常委、天津市科協主席、中國科學院院士饒子和回憶起2003年非典暴發之初,中科院領導找他進行SARS病毒蛋白質(主蛋白酶)結構的研究時,他的第一反應是皺眉頭。而這次,饒子和的“底氣”來自于17年來團隊始終和病毒“過招”,多年的科研積累,讓他在這次和新冠病毒的較量中占據先機。

  自今年1月至今,他領銜的應急科研攻關團隊成功解析出新型冠狀病毒的兩個重要靶點——主蛋白酶和RNA依賴的RNA聚合酶的三維結構信息,為開發針對新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎。這兩項研究,3月先后在國際權威期刊《自然》和《科學》上發表。

  17年磨一劍和病毒“硬杠”

  2003年非典暴發之時,饒子和臨危受命,克服各種困難,組成了一支富有戰斗力的“SARS研究小組”,僅3個月就在世界上解析了首個SARS病毒蛋白質(主蛋白酶)的三維空間結構,為抗SARS藥物研發提供了關鍵結構依據。

  自那以后,饒子和及其在中科院、清華大學、南開大學、上海科技大學的團隊,就和冠狀病毒“硬杠”上了。今年1月初,當新冠病毒初露端倪之時,饒子和就敏銳地捕捉到熟悉的“氣味”,并且主動出擊,開始了與新冠病毒的第一回合較量。

  在拿到新冠病毒樣本的一周時間內,饒子和/楊海濤課題組就已經測定表達新冠病毒3CL水解酶(Mpro)也就是主蛋白酶的高分辨率晶體結構。

  “主蛋白酶就像一個手藝精湛的裁縫,通過它的‘魔剪’,將新型冠狀病毒繁衍復制必需的兩條超長復制酶多肽(pp1a和pp1ab)精準地‘剪’成多個零件(如RNA依賴的RNA聚合酶、解旋酶等等),然后進一步組裝成一臺龐大的復制轉錄機器,啟動病毒的復制。”饒子和介紹說,“SARS病毒的主蛋白酶之前已經被我們‘破解’,而且我們從非典后,一直沒有停止對冠狀病毒的研究,因此此次面對新冠病毒,我們可以快速地看清它的真面目。”

  當全國戰“疫”打響之時,饒子和院士團隊已經初戰告捷。春節前夕,團隊就在全世界率先公布了新冠病毒主蛋白酶的精細三維結構信息,并實現與國內外同行實時共享。

  解密病毒為新藥研發指明方向

  “抗新冠病毒有3個重要的藥靶,一個是主蛋白酶,我們已經破解。另外兩個靶點中的‘RdRp(RNA依賴的RNA聚合酶)-nsp7-nsp8復合物’是冠狀病毒復制/轉錄機制的又一關鍵核心。”饒子和介紹,新型冠狀病毒在入侵細胞后,便開始大量復制和克隆。RNA聚合酶作為復制機器的核心部件,是病毒得以大量繁衍的關鍵,因而是最重要的抗病毒藥靶之一。破壞該核心設備的功能,就能阻止病毒的“傳宗接代”和數目擴增,達到最終的治療目的。

  “當時瑞德西韋被認為是一個在新冠肺炎的治療中極具前景的臨床藥物。但由于RdRp三維結構完全未知,因此瑞德西韋如何精確靶向RdRp的機制不明了,這都為進一步開發更有效的抗病毒藥物設置了重重障礙。”饒子和說。

  “之前從沒有人破解出來,我們研究SARS病毒的時候也沒能破解它的RdRp,所以解析新冠病毒RdRp三維結構是我們的一個最重大的目標。”饒子和介紹,他們通過冷凍電鏡破解RdRp的三維結構,雖然團隊的技術水平很高,但是要把表達蛋白復合物做出來,還是有很大的難度。“只能靠反復實驗,失敗了再繼續,沒有捷徑可走。”

  春節只在家待了一天,大年初二一早饒子和就返回上海的實驗室。“解析主蛋白酶的時候還能安穩睡覺,研究RdRp靶點的時候真是連續失眠多日,每天腦子里想的都是RdRp。”饒子和說,整個團隊為了早日破解這個難題,也是通宵達旦地進行實驗,并經常召開聯合攻關會,反復討論。

  說起饒子和當時的著急程度,團隊成員后來開玩笑說,饒老師當時急得連實驗室里的蒼蠅都“罵”了個遍。

  最終經過上百次實驗,饒子和院士團隊率先在國際上成功解析新型冠狀病毒RdRp近原子分辨率的三維空間結構,首次揭示了該病毒遺傳物質轉錄復制機器核心“引擎”的結構特征。

  看清病毒的結構,為的就是找到“破解之術”,饒子和院士團隊的研究成果,為開發抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑。饒子和表示,該結構的坐標與全世界共享,希望能和國內國際的科研人員合作,盡快開發出針對新冠肺炎的特效藥,早日戰勝這個人類共同的“敵人”。

  (原載于《科技日報》 2020-06-01 04版)

(責任編輯:侯茜)
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